Ученые ННГУ разработали эффективную стратегию оптимизации лекарственных молекул

B1Djmg7wNA body
Фото: www.unn.ru

Это позволит ускорить оптимизацию прототипов до молекул-кандидатов для последующих доклинических испытаний

Поиск новых лекарственных молекул с заранее заданными свойствами довольно сложный, дорогостоящий и времязатратный процесс, особенно в онкологии. Современная наука позволяет ускорить этот поиск посредством применения компьютерных технологий и внедрения автоматизированных процессов. В разработке биологически активных молекул выделяют два основных понятия – лекарственная молекула и терапевтическая мишень.

Молекула связывается с мишенью, чаще всего белком, тем самым воздействуя на определённые клеточные функции. Если терапевтическая мишень известна, то первым этапом дизайна нового лекарства является поиск малых молекул, способных взаимодействовать с мишенью. Отбор молекул проводится из огромных виртуальных химических библиотек, включающих миллионы соединений.
В последнее десятилетие процесс отбора потенциальных лекарственных молекул был значительно упрощён благодаря внедрению роботизированного высокопроизводительного скрининга (High-Throughput Screening), позволяющего в короткие сроки тестировать тысячи соединений.
Соединения-прототипы, прошедшие отбор в ходе высокопроизводительного скрининга, хоть и способны взаимодействовать с интересующим белком, тем не менее, еще далеки от конечного лекарства и не могут сразу быть использованы в доклинических и клинических испытаниях.
Для начала доклинических исследований биологически активные молекулы должны отвечать ряду критериев, таких как высокая активность по отношению к белку-мишени, отсутствие воздействия на другие мишени, а также хорошая фармакокинетика, т.е. способность молекулы попадать, распределяться и выводиться из организма и не оказывать на него токсического действия. Чтобы найти молекулу, удовлетворяющую всем необходимым критериям, соединения-прототипы проходят этап оптимизации, который также является достаточно дорогостоящим и трудоёмким.
По словам заведующего кафедрой органической химии Университета Лобачевского, профессора РАН Алексея Федорова, исследовательской группой была разработана стратегия, позволяющая значительно ускорить и автоматизировать процесс оптимизации прототипов до молекул-кандидатов для последующих доклинических испытаний.
«Данный подход объединяет дизайн химической библиотеки, ориентированной на интересующую терапевтическую мишень, виртуальный (компьютерный) скрининг полученной библиотеки, а также автоматизированный синтез и исследование биологической активности полученных молекул in vitro (в пробирке)», – отмечает Алексей Федоров.
На первой стадии разработанного подхода определяется модель взаимодействия выбранной молекулы-прототипа с мишенью с помощью рентгеноструктурного анализа. Затем на основании полученных данных проводится дизайн новой виртуальной химической библиотеки. При этом молекула-прототип является главным строительным блоком, к которому добавляются новые компоненты, соответствующие строению белка-мишени.


Для объединения строительных блоков в новые молекулы используются тщательно подобранные химические реакции, соответствующие требованиям медицинской химии. Отбор химических реакций гарантирует, что соединения новой химической библиотеки могут быть легко получены методами органической химии в одну или две стадии с высокими выходами и без побочных продуктов.
На следующем этапе проводится компьютерный скрининг полученной виртуальной библиотеки с целью выбора молекул с оптимальным взаимодействием с мишенью, а также необходимыми заданными свойствами, такими как растворимость, биодоступность, токсичность и др. Всё это значительно повышает шансы нахождения потенциального кандидата на роль лекарственной молекулы.
И, наконец, соединения, отобранные в ходе компьютерного скрининга, синтезируются, а их биологические свойства тестируются in vitro. Оба этих процесса в настоящее время могут быть полностью роботизированы и автоматизированы, что значительно сокращает время разработки новых лекарственных соединений.
Эффективность предложенной нами стратегии была показана на примере оптимизации противоопухолевых веществ – ингибиторов бромодомен-содержащих белков. Этот класс белков вовлечён в регуляцию ряда генов, играющих ключевую роль в развитии рака.

«Ранее нашей группой была идентифицирована молекула-прототип, способная эффективно взаимодействовать с данной терапевтической мишенью. Оптимизация прототипа с использованием описанной методики позволила получить несколько молекул-кандидатов, которые более чем в 60 раз лучше связывались с мишенью, демонстрировали улучшенную селективность, водорастворимость, а также эффективность в клеточных тестах. В настоящий момент идёт подготовка полученных молекул к доклиническим испытаниям для лечения различных типов опухолей», – подводит итог профессор Федоров.

В настоящее время направленное конструирование новых лекарственных молекул стало важнейшей частью фармакологии. Переход от метода проб и ошибок к действительно рациональному дизайну лекарств, достигаемому за счёт внедрения в медицинскую химию компьютерных и роботизированных подходов, открывает путь к более эффективному и быстрому получению новых лекарственных молекул с желаемыми физико-химическими свойствами и биологическим действием.

 
По теме
Штрафы на общую сумму более 1,5 миллиона рублей взыскали судебные приставы Арзамасского районного отделения судебных приставов ГУФССП России по Нижегородской области благодаря вынесенным запретам на совершение регистраци
Два человека едва не ослепли после уборки на вадском свинокомплексе Двое сотрудников свинокомплекса ООО «ННПП» (RBPI Group) в Вадском округе едва не лишись зрения в процессе мойки дворов.
Нижегородцы простятся с погибшим на СВО бойцом спустя 1,5 года Бойца СВО из Ковернинского округа Эрнеста Кренделева, погибшего при выполнении боевого задания в 2022 году, похоронят в Нижегородской области спустя полтора года.
Штрафы на общую сумму более 1,5 миллиона рублей взыскали судебные приставы Арзамасского районного отделения судебных приставов ГУФССП России по Нижегородской области благодаря вынесенным запретам на совершение регистраци
Arzamas-City.Ru
Чем опасен алкоголизм - Газета Лукояновская правда Алкоголизм — это заболевание, поражающее человека медленно и незаметно для него и окружающих.
Газета Лукояновская правда
XXIII городской фестиваль детских и молодежных театральных коллективов «Любовь моя, театр» стартовал в Нижнем Новгороде - Администрация г. Нижний Новгород XXIII городской фестиваль детских и молодежных театральных коллективов «Любовь моя, театр» пройдет в Нижнем Новгороде с 28 по 31 марта .
Администрация г. Нижний Новгород
30-летие Городской Думы Нижнего Новгорода отметили в «Маяке» - Время Н На приёмсобрались более 200 депутатов всех семи созывов Думы. Торжественное мероприятие, посвященное 30-летию городской Думы Нижнего Новгорода, состоялось на площадке Академии «Маяк» имени А. Д. Сахарова 27 марта.
Время Н